השם מעלה עקרבים אמנם מוזכר בתנ”ך מספר פעמים כגבולה המזרחי בין ארץ ישראל לבין ארץ האמורי – אולם אין וודאות כי המקום הידוע כיום כמעלה עקרבים הוא אותו המקום.
לפי סברה אחת, מקטע כביש זה, מתוך כביש 227 – הכביש הישן המחבר בין באר שבע לאילת – אשר כולל 18 עיקולים חדים ותלולים ביותר, נקרא עקרבים על שם המילה cערבית לפיתולים “עקארב“.

בכל מקרה למקום עצמו היסטוריה ארוכה וחשיבות אסטרטגית גבוהה, זאת על פי שרידים ארכיאולוגיים רבים: מבנים מתקופת המקרא, מצודה מהמאה השלישית, ומעלה עם פיתולים רבים ומדרגות שנבנו בתקופה הרומית, ככל הנראה כדי להעביר סחורות בערוץ חשוב זה.
הבריטים הם אלה שעשו את הסלילה הראשונה לציר כדי לאפשר לכלי רכב לעבור בכביש במקטעים מסוימים, ורק במהלך מלחמת העצמאות חיל ההנדסה של צה”ל הצעיר סללו את הכביש כולו במבצע הנדסאי מורכב, ובכך אפשרו לכוחות של חטיבות גולני ואלכסנדרוני לכבוש את אילת ואת עין גדי.

בעשור הראשון לחיי המדינה הייתה זו הדרך הראשית לאילת, והמעלה הפך לאימת נהגי המשאיות. ב-1954 נרצחו כאן 11 נוסעי אגד בידי מסתננים ערבים. פיגוע נוראי זה זעזע את תושבי המדינה עמוקות.
בראש המעלה נמצאת אנדרטה לזכר לוחמי מבצע לוט שהשתלטו על אזור ים המלח במלחמת העצמאות, ולידה לוח זיכרון לנרצחים. בהמשך, ליד נקודת התצפית, הוקם אובליסק קטן של חיל הנדסה.

בשנים האחרונות נפתח ונסגר הכביש לסירוגין לפי הערכת רשויות התחבורה. כיום הכביש נגיש לרכבים (למעט לרכבים כבדים).
אחד המאפיינים הבולטים בכביש הוא סלע ענק בדמות של ראש של אריה או בדמות צפרדע – הכל תלוי בעיני המתבונן